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jeudi, juin 17, 2021

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L’ivermectine comme traitement potentiel du COVID-19 ?

Enquête sur l’ivermectine . Traduction du journals-plos :

La pandémie de COVID-19 touche plus de 164 millions de personnes dans le monde, dont 14 % graves et 5 % critiques, avec 3,4 millions de décès (déclarés) dans le monde (https://coronavirus.jhu.edu).

La prise en charge des formes sévères/critiques de COVID-19 a été grandement améliorée grâce à l’utilisation de corticostéroïdes et d’anticoagulants basés sur des essais cliniques randomisés (ECR), des méta-analyses (AM) et des études d’observation [1,2].

Les formes non graves de COVID-19 ne sont toujours pas contrôlées, ce qui soulève un double problème, c’est-à-dire l’évolution potentielle vers un stade grave mettant la vie en danger et la transmission aux contacts du cas index infecté.

Bien que le vaccin BNT162b2 puisse réduire la charge virale du CoV-2 du SRAS après l’inoculation [3], à ce jour, une fois qu’un patient est infecté, il n’existe actuellement aucun traitement fondé sur des preuves ciblant ces problèmes [4] et, par conséquent, tout médicament candidat devrait être correctement évalué, ce qui permet de tirer des conclusions solides sur leur utilisation quotidienne au niveau de la population.

Comme il a été initialement suggéré que l’ivermectine orale (IVM) pourrait avoir une activité contre le CoV-2 du SRAS in vitro [5], un ECR comparant la MIV au placebo dans le COVID-19 léger a été effectué et les résultats ont été publiés dans un récent numéro du JAMA [6].

Le ECR a été mené du 15 juillet au 21 décembre 2020 par un seul centre pédiatrique à Cali, en Colombie.

Les patients adultes admissibles atteints de SRAS-CoV-2 RT-PCR ou Ag positifs ont été répartis au hasard dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit une solution orale de MIV à 0,6 % à une dose de 300 μg/kg de poids corporel pendant 5 jours ou le même volume de placebo.

Le principal résultat a été le temps écoulé entre la randomisation et la résolution complète des symptômes au cours de la période de suivi de 21 jours à l’aide d’une échelle ordinale de 8 catégories.

Dans la sous-section analyse statistique de l’article, les auteurs ont reconnu 2 problèmes d’ECR : i) ils ont modifié le point final principal à l’heure de la randomisation à la résolution complète des symptômes au cours de la période de suivi de 21 jours et ii) une erreur d’étiquetage s’est produite entre le 29 septembre et le 15 octobre 2020, ce qui a entraîné un protocole non aveugle pendant cette période.

Soixante-quinze patients ont été randomisés pendant la période sans aveugle et ont été exclus de la population d’analyse primaire.

Sur les 476 patients qui ont subi une randomisation, 238 ont reçu une MIV et 238 un placebo.

L’âge médian était de 37 ans (intervalle interquartile (IQR), 29-48 ans), et 231 (58 %) étaient des femmes).

Le délai de résolution des symptômes chez les patients n’était pas significativement différent (médiane, 10 jours contre 12 jours ; différence, -2 jours [IQR, -4 à 2).

La proportion de patients qui ont eu besoin d’une escalade des soins était plus faible dans le groupe IVM que dans le PBO, mais la différence n’était pas significative, y compris dans une analyse post-hoc (2 % avec l’ivermectine, 5 % avec placebo ; différence, -3,05 [IC à 95 %, -6,67 à 0,56] ; RC, 0,38 [IC à 95 %, 0,12 à 1,24]). Les auteurs ont conclu que l’utilité de la MIV pour le traitement du COVID-19 léger n’était pas démontrée.

Nous pensons que ce ECR a besoin de plusieurs clarifications qui empêchent de tirer des conclusions fermes. Premièrement, nous sommes préoccupés par les propriétés pharmaceutiques/pharmacocinétiques (PK) de la solution orale de MIV utilisée, puis sa biodisponibilité :

i) la MIV est généralement administrée par voie orale sous forme de comprimés chez l’homme. Une formulation liquide orale (pour les enfants), bien que revendiquée en 2020, est toujours attendue [7] ; en effet, la solubilisation de la MIV a documenté les limites en raison de sa faible solubilité dans l’eau (intervalle entre 0,04 et 0,005 mg/mL), la seule solution orale IVM qui existe dans le monde est pour la médecine vétérinaire, et la FDA a récemment rappelé que cette solution orale ne devrait pas être administrée aux humains (https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectine-intentioned-animals-treatment-covid-19-humans).

Enfin, la solution orale utilisée pour l’ECR mérite d’autres détails pharmaceutiques fournis par les auteurs, tels que la stabilité, les excipients et la dose exacte d’IVM (comme elle a été effectuée dans une nouvelle formulation de système d’administration de médicaments autoémulsifiants solides) [8]).

ii) La MIV a été administrée à jeun, bien que plusieurs données pharmacocinétiques suggèrent son utilisation avec un repas chez les patients, afin d’augmenter la biodisponibilité et d’optimiser l’efficacité potentielle [9,10].

Deuxièmement, les méthodes de l’ECR nécessitent également des commentaires : i) Placebo n’a pas respecté la cécité dans le goût et l’odorat dans un sous-groupe de patients qui représente environ un tiers des patients affectés au groupe IVM.

Même si un seul patient par ménage a été inclus, un biais ne peut être exclu, notamment parce que le résultat n’est pas objectif ; ii) les patients inclus avaient un COVID-19 léger et, en raison de l’histoire naturelle de la maladie, le paramètre primaire initialement défini, c’est-à-dire le temps entre la randomisation et l’aggravation de 2 points sur une échelle ordinale de 8 catégories, a été modifié.

Bien que nous reconnaissions que les auteurs ont suivi un processus signalé, c’est-à-dire un changement au début de l’essai avec l’accord du conseil de surveillance de l’innocuité des données et un nouveau calcul de la taille de l’échantillon – qui a été effectué avec plus de transparence que dans d’autres essais COVID-19 [11] -, un tel changement reste un problème.

Il peut illustrer qu’au-delà de cet essai, les résultats utilisés dans de nombreux ECR COVID-19 peuvent ne pas convenir, peut-être parce que ces essais ont été planifiés alors qu’on avait une mauvaise connaissance de la maladie au moment du début des essais.

En ce qui concerne les résultats, nous pouvons également nous demander pourquoi l’effet sur l’anosmie, une manifestation emblématique et spécifique du COVID-19, facile à évaluer en pratique clinique, n’a pas été mesuré (voir ci-dessous), bien que la variable ait été présente au départ.

Enfin, l’ECR était monocentrique, limitant sa validité externe, et comprenait une population assez jeune qui ne devrait pas être particulièrement à risque de COVID-19 grave et devrait se rétablir rapidement, tous points soulevant la question de la pertinence du résultat principal (voir ci-dessus).

Par conséquent, nous considérons que cet ECR ne permet pas de tirer une conclusion ferme et définitive en ce qui concerne l’ivermectine dans le COVID-19, une conclusion également partagée par les auteurs qui reconnaissent que « des essais plus importants peuvent être nécessaires pour comprendre les effets de l’ivermectine sur d’autres résultats cliniquement pertinents » (voir ci-dessous).

En effet, plusieurs données suggèrent que la MIV reste un bon candidat médicamenteux pour le COVID-19.

Premièrement, il existe des données d’observation encourageantes [12].

En bref, une femme de 66 ans (résidente 1) d’un établissement de soins de longue durée (LTCF-A), présentant une gale abondante et de nombreuses comorbidités, a été incluse dans un ECR de gale, recevant soit 400 μg/kg IVM (dose exacte en double aveugle, NCT02841215) les jours 0, 7 et 14.

En raison d’une épidémie de gale, d’autres personnes de LTCF-A (68 résidents et 52 membres du personnel) ont reçu une dose standard de MIV (200 μg/kg).

En parallèle, 11 personnes (7 résidents et 4 membres du personnel) ont présenté un COVID-19 confirmé/suspecté (résident 1 avait une PCR positive du SRAS-Cov2) ; aucune hospitalisation et aucun décès n’ont été constatés contre une moyenne de 22,6 % (IC à 95 %, 16,3 à 28,9) ont contracté des infections COVID-19 déclarées, avec une létalité de 4,9 % (IC à 95 %, 3,2 à 6,5) dans 45 FLD appariés (âge, sexe, frais et taille) à l’échelle du comté (données dehttps://www.iledefrance.ars.sante.fr).

Deuxièmement, dans le modèle de hamster doré pour le COVID-19, une seule injection sous-cutanée d’IVM à la dose de 400 μg/kg a réduit de manière significative la gravité des signes cliniques, y compris l’hyposmie/anosmie.

Cet effet de la MIV chez les hamsters inoculés par le CoV-2 du SRAS était en corrélation avec un amortissement de la réponse inflammatoire dans les poumons (c’est-à-dire l’IL-6 chez les femelles) [13].

Fait intéressant, un petit ECR (n = 12 pour chaque groupe) comparant un traitement précoce avec la MIV (400 μg/kg de dose orale unique) par rapport au placebo a montré que les patients traités par la MIV se sont rétablis plus tôt de l’anosmie/hyposmie (76 vs 158 jours-patients, p < 0,001) [14].

Troisièmement, une AG de 13 ECR a constaté que la MIV réduisait le risque de décès par rapport à l’absence de traitement par MIV (rapport de risque moyen 0,32 (IC à 95 %, 0,14 à 0,72 ; preuves de certitude faible à modérée).

La prophylaxie IVM a réduit l’infection à COVID-19 de 86 % en moyenne [15]. Le mécanisme d’action potentiel de la MIV n’est toujours pas clair.

L’effet antiviral présumé de la MIV sur les cellules rénales de singe (VeroE6) infectées par le CoV-2 du SRAS, montré précédemment (5,12), n’a pas été confirmé sur les cellules Calu-3 (Hakim Ahmed-Belkacem et Slim Fourati, communication personnelle).

Les résultats obtenus dans le modèle du hamster doré suggèrent que la MIV exerce un effet anti-inflammatoire pendant le COVID-19 expérimental. IVM est un effecteur allostérique positif du récepteur nicotinique alpha7 nicotinique acétylcholine, et pourrait donc agir via ce récepteur [16].

Comme les médicaments actifs dans le COVID-19 léger à modéré font encore cruellement défaut, en particulier chez les patients à haut risque de développer une forme grave, et que l’efficacité des vaccins peut être compromise par l’émergence de mutants d’évasion du CoV-2 du SRAS, il est urgent de tester la MIV dans des ECR multicentriques bien conçus. Les autorités sanitaires du monde entier pourraient faciliter notre demande d’inclusion de patients dans de tels RCTS.

Serge
Fondateur et administrateur du média le Réveil Citoyen, ni droite ni gauche, un seul objectif : alimenter le débat libre dans la sphère publique autour des grands sujets mondiaux et locaux

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